O reverendo Jesse Custer quase perdeu a fé quando teve a alma mesclada com a entidade angelical-demoníaca conhecida como Gênesis. O resultado desse encontro explosivo o fez virar o único pastor na Terra que realmente tem o dom da Palavra de Deus e lhe deu um novo objetivo que o levou para uma das jornadas mais bizarras de que se tem notícia: ele está em busca de Deus! Mas os caminhos até Ele são tortuosos e agora Jesse e Tulipa, a namorada que ele reencontrou depois de muito tempo, precisam passar pela França para resgatar seu fiel amigo, o vampiro Cassidy. Lá, ele é mantido prisioneiro pelo Graal, uma organização perigosa e secreta cujo propósito é o de proteger o novo Messias. Mas Herr Starr, um obstinado líder dentro da organização que tem seus próprios planos, pretende que esse Messias seja Jesse Custer. E é aí que a história complica.